药之友
非小细胞肺癌
克唑替尼适用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），即经FDA批准的检测所检测的间变性淋巴瘤激酶阳性。也适用于ROS1阳性的转移性NSCLC肿瘤。
根据肿瘤标本中ALK或ROS1阳性的存在，选择治疗转移性NSCLC的患者。
每12小时口服250毫克克唑替尼，只要患者从治疗中获得临床益处，就继续治疗。
剂型：胶囊
- 200mg 和 250mg 2种规格
剂量调整
根据安全性和耐受性，可能需要给药中断和/或剂量减少至200 mg /12小时; 如果需要进一步减少，则减少至250 mg /每天
NCI不良事件常用术语标准评定的临床不良事件的强度
血液学毒性
- 剂量调整适用于除淋巴细胞减少外的所有血液学毒性（除非与临床事件相关，例如机会性感染）
- 3级AE：扣留至恢复至≤2级，然后以相同的剂量时间表恢复
- 4级AE：停留至恢复至≤2级，然后恢复至200 mg PO q12hr（如果复发，保留至恢复至≤2级，则恢复至250 mg PO qDay;在4级复发时永久停止）
非血液学毒性
- 3级或4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，≤1级总胆红素：停留至恢复至≤1级或基线，然后恢复至200 mg PO q12hr（如果复发，停留至恢复至等级≤1，然后恢复为250 mg PO qDay;如果再次进入3级或4级，则永久停止）
- 2级，3级或4级ALT或AST升高，同时发生2级，3级或4级胆红素升高（无胆汁淤积或溶血）：永久停药
- 任何级别肺炎：永久停药
- 3级QTc延长：保持至恢复至≤1级，然后恢复至200mg PO q12hr
- 4级QTc延长：永久停止
心动过缓
- 症状性心动过缓：停止直至恢复无症状性心动过缓或HR≥60bpm; 如果患者服用其他引起心动过缓的药物，请调整剂量（或者如果可能的话，停药）; 如果患者没有服用其他引起心动过缓的药物
- 危及生命的心动过缓：如果没有确定的伴随药物，则永久停药; 如果确定并停用其他药物，或调整其剂量，恢复至无症状性心动过缓或心率≥60次/分时，每日一次恢复克唑替尼250 mg，并经常监测
肾脏和肝脏损伤
肝功能损害：建议谨慎
肾功能不全
- 轻度至中度（CrCl 30-90 mL / min）：无需调整起始剂量; 这两组的稳态谷浓度与肾功能正常者相似（即CrCl> 90 mL / min）
- 严重（CrCl <30 mL / min）或终末期肾病：建议谨慎
与其他药物的互动
禁忌（6）
- 西沙必利/决奈达隆/氟班色林/lomitapide/匹莫齐特/硫利达嗪
严重 – 使用替代品（35）
- apalutamide/波舒/cobimetinib/丙吡胺/edoxaban/eliglustat/encorafenib
- eslicarbazepine acetate/芬太尼/芬太尼鼻内/芬太尼离子电渗透皮系统
- 芬太尼透皮/芬太尼透粘膜/glasdegib/idelalisib/inotuzumab/伊立替康
- 伊立替康脂质体/伊曲康唑/伊伐布雷定/ivosidenib/macimorelin/naloxegol
- 那替尼/奥拉帕尼/昂丹司琼/帕利夫明/帕比司他/奎尼丁/siponimod/他克莫司
- 拓扑替康/吸入umeclidinium bromide / vilanterol/venetoclax
- 吸入vilanterol /氟替卡松糠酸酯/
密切监视（270）
- 阿比特龙/acalabrutinib/阿芬太尼/阿夫唑嗪/阿利吉仑/阿普唑仑/氢氧化铝
- 胺碘酮/阿米替林/氨氯地平/阿莫沙/阿朴吗啡/阿瑞/阿立哌唑/阿莫达非尼
- 三氧化二砷/蒿甲醚/苯芴醇/阿塞那平/阿扎那韦/阿托伐他汀/avanafil
- 阿奇霉素/bedaquiline/贝曲西班/比卡鲁胺/硼替佐米/波生坦/brexpiprazole
- 溴隐亭/布地奈德/丁丙诺啡/丁丙诺啡口腔/丁丙诺啡皮下植入物/大麻
- 丁丙诺啡长效注射剂/丁螺环酮/卡巴他赛/卡博替尼/碳酸钙/卡马西平
- 卡维地洛/ceritinib/西替利嗪/氯喹/氯丙嗪/吸入ciclesonide/西洛他唑
- 西咪替丁/西那卡塞/环丙沙星/西酞普兰/克拉霉素/氯米帕明/氯硝西泮
- 考尼伐坦/Crofelemer/环苯扎林/环孢素/达比加群/dabrafenib/氨苯砜
- 达非那新/达芦那韦/达沙替尼/柔红霉素/地夫可/加瑞克/拉韦定/地昔帕明
- 氯雷他定/地塞米松/兰索拉唑/地西泮/双氯/地高辛/二氢麦角胺/地尔硫卓
- 双氢麦角胺鼻内/多西他赛/多非利特/多拉司琼/多柔比星/多柔比星脂质体
- 氟哌利多/duvelisib/依非韦伦/曲普坦/elvitegravir / cobicistat/encorafenib
- emtricitabine / tenofovir df/麦角胺/厄洛替尼/红霉素碱/乳糖酸红霉素
- 红霉素乙基琥珀酸盐/红霉素硬脂酸酯/艾司西酞普兰/埃索美拉唑/乙琥胺
- 左旋佐匹克隆/依托泊苷/依维莫司/法莫替丁/非洛地平/非索罗定/非索非那定
- 氟卡尼/氟康唑/氟西汀/氟西泮/福沙/膦甲酸钠/磷苯妥英/吉米沙星/吉妥单抗
- glecaprevir / pibrentasvir/戈舍瑞林/葡萄柚/胍法辛/氟哌啶醇/楂/伊拉
- 组氨瑞林/己酸羟孕酮/依罗替尼/布洛芬/法莫替丁/伊布利特/异环磷酰胺
- 伊潘立酮/伊马替尼/吲达帕胺/茚地那韦/伊立替康/伊立替康脂质体/异烟肼
- ivosidenib/伊沙匹隆/酮康唑/兰索拉唑/拉帕替尼/lenvatinib/醋酸亮丙瑞林
- 左氧氟沙星/洛哌丁胺/洛匹那韦/氯雷他定/洛伐他汀/本芴醇/氢氧化镁/氧化镁
- 马普替林/马拉韦罗/甲氟喹/美沙酮/methylergonovine/咪达唑仑/米非司酮
- 米氮平/丝裂霉素/米托坦/莫达非尼/莫西沙星/那法瑞林/naldemedine
- 奈法唑酮/奈非那韦/尼卡地平/硝苯地平/尼洛替尼/尼莫地平/尼达尼布/帕瑞
- 尼索地平/尼扎替丁/去甲替林/奥曲肽/氧氟沙星/奥美拉唑/昂丹司琼/紫杉醇
- osimertinib/奥沙利铂/奥卡西平/羟考酮/紫杉醇蛋白结合/palbociclib
- 帕潘/泮托拉唑/帕唑帕尼/喷他脒/苯巴比妥/苯妥英钠/泊沙康唑/普伐他汀
- 吡喹酮/普鲁卡因胺/普罗帕酮/普罗/喹硫平/奎宁/雷贝拉唑/雷尼替丁/雷诺嗪
- 瑞格列奈/利福布丁/利福平/利福喷丁/利福昔明/利匹韦林/利培酮/利托那韦
- 利伐沙班/罗米地/沙奎那韦/sarecycline/沙格列汀/西地那非/西洛多辛
- 辛伐他汀/siponimod/西罗莫司/西他列汀/碳酸氢钠/环硅酸锆钠/索利那新
- sonidegib/索拉非尼/索他洛尔/圣约翰麦汁/司替戊醇/舒芬太尼/舒芬太尼
- 舒尼替尼/了suvorexant/他克莫司/他达拉非/他莫昔芬/坦索罗辛/tecovirimat
- 特拉万星/西罗莫司/替尼泊苷/tezacaftor/茶碱/替沃噻吨/噻加宾/替硝唑/曲贝
- 替拉那韦/托法替尼/托特罗定/托伐普坦/托瑞米芬/曲马多/曲唑酮/三唑仑
- 米帕明/曲普瑞林/凡德他尼/伐地那非/威罗菲尼/维拉帕米/长春碱/长春新碱
- 长春新碱脂质体/长春瑞滨/伏立康唑/伏立诺他/齐拉西酮/唑吡坦/唑尼沙胺
次要（1）
- 雌二醇阴道
不良反应
> 10％的
- ALT升高（76％）
- AST升高（61％）
- 视力障碍（60％）
- 腹泻（60％）
- 恶心（55％）
- 淋巴细胞减少（51％）
- 中性粒细胞减少症（49％）
- 呕吐（47％）
- 便秘（42％）
- 水肿（31％）
- 低磷血症（28％）
- 食欲下降（27％）
- 疲劳（27％）
- Dysgeusia（26％）
- 上呼吸道感染（26％）
- 头晕（22％）
- 神经病变（19％）
- 感觉迟钝（19％）
- 步态紊乱（19％）
- 感觉迟钝（19％）
- 肌肉无力（19％）
- 神经痛（19％）
- 周围神经病变（19％）
- 感觉异常（19％）
- 周围感觉神经病变（19％）
- 多发性神经病（19％）
- 皮肤灼烧感（19％）
- 低钾血症（18％）
1-10％
- 体重下降（10％）
- 皮疹（9％）
- 消化不良（8％）
- 肺栓塞（6％）
- QT延长（5％）
- 心动过缓（5％）
- 肺炎（4.1％）
- 肺炎（4％）
- 肾囊肿（4％）
- ARDS（4％）
- 肺栓塞（3.5％）
- 晕厥（3％）
- 呼吸困难（2.3％）
- 肝功能衰竭（1％）
- 食道炎（2％）
<1％
- 视力丧失，4级（0.2％）
- 性腺功能低下; 血睾酮减少（1％）
注意事项
报告了严重的，包括致命的治疗相关性肺炎; 监测指示肺炎的肺部症状，如果确诊则永久停药
报告了肝毒性; 报告ALT升高和总胆红素升高; 监测q2wk 2个月，然后每月和临床表明更频繁的2-4级升高测试; 暂停，减少剂量或永久停止剂量（见剂量修改）
有症状的心动过缓报道，包括晕厥; 避免与已知引起心动过缓的其他药物共同给药; 定期监测心率和血压; 暂停，减少剂量或永久停药（见剂量修改）
由于视力障碍，头晕或与治疗相关的疲劳，驾驶或操作机器时要小心
给孕妇服用会导致胎儿受伤（见妊娠）
报告间质性肺病（ILD）/肺炎; ILD /肺炎患者永久停药
报告视力丧失的视野缺损; 据报道视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因; 停止新发作的严重视力丧失
QT效果
- 报道了QTc延长
- 避免使用先天性长QT综合征
- 对于充血性心力衰竭，缓慢性心律失常，电解质异常或服用已知可延长QT间期的药物的患者，应考虑定期进行心电图和电解监测
- 永久停止4级QTc延长
- 扣留3级QTc延长剂量（见剂量调整）
怀孕
根据其作用机制，给孕妇服用可能会造成胎儿伤害
在动物繁殖研究中，在器官发生期间给予怀孕大鼠的暴露类似于用最大推荐人剂量观察到的暴露，导致胚胎毒性和胎儿毒性
避孕
- 建议具有生殖潜力的女性在治疗期间和最终剂量后至少45天使用有效的避孕措施
- 建议男性服用克唑替尼与具有生殖潜力的女性伴侣在治疗期间使用安全套，并在最终剂量后至少90天使用安全套
哺乳期
没有关于人乳中存在克唑替尼，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息
由于母乳喂养婴儿可能出现不良反应，因此在治疗期间和最终剂量后45天内不要进行母乳喂养
怀孕类别
答：一般可以接受。孕妇的对照研究显示没有胎儿风险的证据。
B：可以接受。动物研究显示没有风险，但没有人类研究或动物研究显示出轻微的风险和人类研究，并且没有风险。
C：如果收益大于风险，请谨慎使用。动物研究显示风险和人体研究不可用，或动物和人类研究都没有。
D：当没有更安全的药物时，用于生命危险的紧急情况。人类胎儿风险的积极证据。
X：不要在怀孕期间使用。涉及的风险超过了潜在的好处。存在更安全的替代品。
NA：没有相关信息。
行动机制
受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和Recepteur d’Origine Nantais（RON）
在ALK致癌融合蛋白表达后，该基因的表达和信号传导有助于增加细胞增殖和肿瘤的存活
抑制促进这些致癌融合蛋白表达的信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖
吸收
生物利用度：43％（平均绝对生物利用度）
峰值等离子体时间：4-6小时
分配
蛋白质结合：对人血浆蛋白质的91％，与药物浓度无关
Vd：1772L，在静脉注射50mg剂量后，表明从血浆中广泛分布到组织中
P-糖蛋白（P-gp）底物和抑制剂
代谢
主要由CYP3A4 / 5代谢
CYP3A的时间依赖性抑制剂
人类的主要代谢途径是哌啶环氧化为克唑替尼内酰胺和O-脱烷基化，随后O-脱烷基化代谢物的2期结合
消除
半衰期：42小时
全身清除率：60升/小时（250毫克PO q12小时）; 100升/小时（250毫克PO qDay）
排泄：粪便63％; 尿22％
药物基因组学
用于治疗的患者选择基于ALK融合基因的存在
使用诊断测试验证ALK融合基因的存在，Abbott Molecular的Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit
服药管理
带或不带食物; 高脂肪餐可使AUCinf和Cmax降低~14％
胶囊应该整个吞下
错过剂量
- 指导患者在记忆时立即服用错过的剂量，除非下一次剂量安排在接下来的6小时内（即，在下一次剂量的6小时内不服用错过的剂量）
- 患者不应同时服用2剂以弥补错过的剂量
