劳拉替尼

三代 ALK-TKI 洛拉替尼跻身国家医保，ALK 靶向药物如何选择？

2023 年 3 月 1 日，2022 版国家医保目录正式开始实施，今年更新的医保谈判药品中的洛拉替尼是肺癌重磅药物之一。洛拉替尼在我国上市之前我们将其称为劳拉替尼，其为三代 ALK 靶向代表药物。

三代 EGFR 代表的靶向药物奥希替尼出色表现，三代 ALK 靶向药物代表洛拉替尼在我国上市之前就被国内肿瘤界给予厚望。洛拉替尼直到 2022 年 4 月底才正式获 NMPA 批准在国内上市，不过这个时间点也卡在去年医保谈判报名日期之前，说明洛拉替尼也是奔着今年医保谈判而去的。果不其然，洛拉替尼确实顺利进入今年医保谈判目录。

这样我们国家医保目录中 ALK 靶向药物的一代、二代、三代都已集齐，阿来替尼（二代目）和洛拉替尼（三代目）在和克唑替尼（一代目）的头对头比较研究中都取得完胜，这样一来阿来替尼和洛拉替尼都获得 NCCN 首选推荐地位（Preferred）, 作为一代的克唑替尼可以说已经被后来者拍在了沙滩上，因此 ALK 融合的晚期 NSCLC 首选二代、三代是没有争议的。

但首选阿来替尼还是洛拉替尼现在依然没有统一的意见，那么作为 ALK 三代目的洛拉替尼在哪些方面有优势，哪些人群建议选择呢？下面我们结合循证医学证据探讨一下。

洛拉替尼为什么是三代 ALK-TKI?

ALK-TKI 均为三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，其通过与 ALK 融合蛋白激酶域的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制 ALK 活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。

一代的 TKI 克唑替尼、二代的 TKI 阿来替尼、塞瑞替尼等药物，均为无环类、长链状化合物，而三代的洛拉替尼基于一代、二代 TKI 的问题进行优化，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构，此种结构有以下优势：

1、与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固，有利于提高抗耐药能力。

2、药物分子量更小，并提高了分子亲脂性，有利于减少 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增强穿越血脑屏障的能力，从而有效针对 ALK 突变患者的脑转移问题。

3、二代 TKI 药物分子量相对较大，因此更易受到溶剂前区域突变的影响，如 G1202R 突变就是导致二代 TKI 耐药的最主要突变之一，小分子大环酰胺结构可避免这种情况发生。

此外洛拉替尼的结构还是柔性可折叠的，结合位点也更加全面，这些特点都增强了洛拉替尼的抗肿瘤活性。

洛拉替尼疗效如何？

洛拉替尼用于一线我们看一下其 CROWN 研究，CROWN 研究是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期研究，对比洛拉替尼与克唑替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 的结果。

2022 年美国癌症研究协会（AACR）大会更新了 CROWN 研究随访 3 年的最新结果，意向治疗人群（ITT）中洛拉替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为 36.7 个月和 29.3 个月。

由盲态独立审评中心（BICR）评估的洛拉替尼组中位 PFS 尚未达到（克唑替尼组为 9.3 个月），HR 低至 0.27（95%CI：0.184-0.388），为 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者带来显著的无进展生存获益。

洛拉替尼用于 ALK+NSCLC 二线治疗，我们看一项来自日本的回顾性、多中心、观察性研究。该研究为一项真实世界的观察性研究，主要评估对一线 (1L) 阿来替尼后 ALK+NSCLC 患者给予洛拉替尼后临床疗效。

研究结果显示：1L 阿来替尼，2L 洛拉替尼的 TTF 为 10.8 个月 (95% CI, 3.9-13.8 个月); 1L 阿来替尼, ≥3L 洛拉替尼的 TTF 为 11.5 个月 (95% CI, 2.9 个月，不可评估 [NE])。

有脑转移的患者中位 TTF 为 11.5 个月 (95% CI, 3.9 月-NE)，无脑转移的患者中位 TTF 为 9.9 个月 (95% CI, 4.3-13.8 月)。1L 阿来替尼, 2L 洛拉替尼的 ORR 为 44.0% (95% CI, 24.4%-65.1%); 1L 阿来替尼, ≥3L 洛拉替尼的 ORR 为 23.5% (95% CI, 6.8%-49.9%)。

研究结论：在没有遗传耐药机制信息的患者中，在阿来替尼之后再接受洛拉替尼治疗的 TTF 超过 10 个月。

来自与我国台湾 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的真实研究证据发现，洛拉替尼作为二线及以上的 ALK 阳性非小细胞肺癌的中位总 PFS 9.5 个月，洛拉替尼作为第 2 个 TKI 的患者中位 PFS 不成熟。

洛拉替尼作为第 3 个 ALK TKI 及后线 ALK TKI 时，中位 PFS 分别为 14.6 个月和 9.5 个月。对于有脑转移基线的患者，中位 PFS 为 15.4 个月。

洛拉替尼 VS. 阿来替尼百家争鸣

虽说 CROWN 研究尚未完结，洛拉替尼的中位 PFS 尚未达到，但现有的研究结果已经能确定：洛拉替尼用于 ALK 融合晚期 NSCLC 大幅显著优于克唑替尼，但对于洛拉替尼用于一线，一些学者对此有异议，形成了正反两派。

正方：支持洛拉替尼作为一线首选 ALK 抑制剂

原因：洛拉替尼在 CROWN 研究中相比其他 ALK 抑制剂具有 HR、PFS 优势，因而其疗效占优，推荐一线使用。

1、HR 优势：

单独分析 CROWN 研究数据，与克唑替尼相比，洛拉替尼具有「best-in-class」的无进展生存期（PFS）获益优势（风险比 [HR]= 0.24，95% 可信区间 [CI]：0.14～0.41）。

相比之下，将其他下一代 ALK 抑制剂阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼与克唑替尼进行对比试验，产生的 PFS HRs 较为相似，范围为 0.51-0.37。

2、PFS 优势：

假设一个随时间推移的恒定比例风险模型，基于 BIRC 评估结果粗略计算克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.3 个月，HR 为 0.28（95% CI: 0.19-0.41），洛拉替尼中位 PFS 预估为 33.2 个月（95%CI: 22.7-48.9 个月）。同样，根据研究者评估结果，克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.1 个月，HR 为 0.21（95%CI：0.14-0.31），洛拉替尼中位 PFS 预估为 43.3 个月（95%CI: 29.4+65.0 个月）。如果实现这两个预测数字，将是任何 ALK TKI 在一线治疗中最长中位 PFS。

3、洛拉替尼各亚组全面优势：

CROWN 试验森林图中的所有亚组分析结果均显示洛拉替尼优于克唑替尼，结果具有统计学意义。

反方：反对洛拉替尼作为一线首选 ALK 抑制剂

原因：ALK+ NSCLC 的 PFS 有一定的宽容度，洛拉替尼可以考虑二线使用，而且洛拉替尼不良反应较严重，该药在临床上未显著改善患者生活质量评分。

1、ALK+ NSCLC 的全程管理：

近期研究发现，100 多名使用阿来替尼的晚期 ALK 阳性患者分析报告其中位总生存期达到 86 个月，远远的高于阿来替尼的 34.8 个月（mPFS）的时间长度。

因此，实际上几乎所有 ALK+肺癌患者最终均会接受后线治疗。而目前并没有充足的证据表明前期应用洛拉替尼的治疗效果优于其在后线治疗中所发挥的作用。也就是说，不同一线治疗方案对应的初始 PFS 差异可以通过有效的后线治疗管理进行补偿。

2、毒性问题：

从 ALK 靶向治疗应用于临床开始，ALK+晚期 NSCLC 的治疗理念已经从「不惜一切代价治疗癌症」转变为追求「完美控制疾病并合理保证患者的生活质量」这一目标。洛拉替尼的不良反应包含：高甘油三酯血症和高胆固醇血症、周围神经病变、水肿和药物相关的增重。

其中比较严重不良反应是洛拉替尼对于神经系统功能的影响，在 CROWN 研究中，21% 的患者出现认知问题，16% 的患者出现与情绪相关的洛拉替尼不良反应。根据 CROWN 研究数据，洛拉替尼在全球的使用并未在临床上显著改善患者生活质量评分。

ALK 融合突变类型与靶向药物选择

EGFR 突变已经完全走向了精准化指导治疗的道路，我们说 EGFR 突变时需注明患者是 19 位外显子缺失突变还是 21 位 L858R 点突变还是 20 位 T790M 点突变，还是其他非典型突变。但 ALK 实际上尚未完全走向精准化治疗的道路。

ALK 基因融合过程中，ALK 基因需要断裂，其断裂点比较保守（20 外显子，一般报告会写：ALK:intron20），但其融合伴侣非常多，在 NSCLC 患者中，ALK 融合基因的最常见分子伴侣为 EML4 基因（95% 左右），其他融合分子伴侣还有 TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6 等。

即使是 EML4 基因，也有很多亚型，截至目前，已经发现了 15 种以上的 EML-ALK 融合变体亚型，其中，最常见的是 EML4 的变体 1（通常称为 v1; 外显子 13 与 ALK 的外显子 20 融合 [E13;A20]，占比为 43%）和 EML4 的变体 3v3a/b（通常称为 v3，EML4 的外显子 6a/b 与 ALK 的外显子 20 融合 [E6a/b;A20]，占比为 40%）。

ALK 融合类型不同对药物反应也是不同的。一项研究显示 ALK 不同 EML4 变体亚型的患者，对不同代的 ALK 靶向药物治疗有不同的疗效，最常见的 V1 和 V3 患者接受克唑替尼和 2 代 ALK 抑制剂，V1 患者获益更大！

总结推荐

总的来说，笔者非常认可 NCCN 对洛拉替尼用于 ALK+晚期 NSCLC 一线推荐。虽然尚无强循证医学证据的 III 期随机对照试验验证，但真实世界的研究及 II 期临床研究均已证明了洛拉替尼用于 ALK+晚期 NSCLC 的二线及以上疗效，而且考虑到洛拉替尼上市时间较晚且前期未进医保，国内相当一批 ALK+NSCLC 患者并没有机会一线使用洛拉替尼，所以对于使用阿来替尼耐药的 ALK+NSCLC 患者，笔者也非常推荐洛拉替尼作为阿来替尼耐药后的二线药物选择。

对于一线用药是选择阿来替尼还是洛拉替尼，考虑到在 ALEX 研究中，阿来替尼对 EML4-ALK v1 变体达到了 90.9% 的整体反应率，但对 EML4-ALK v3 变体的反应率仅为 68.0%，因此阿来替尼至少对于 EML4-ALK V3 类型的患者疗效是有所欠缺的。所以对于 EML4-ALK V3 类型突变，笔者更加推荐洛拉替尼作为一线用药。另外，洛拉替尼是一种专门设计用于实现高水平的中枢神经系统 (CNS) 渗透的大环 ALK TKI，其对脑转移治疗更加突出，所以对于已脑转移 ALK+NSCLC 患者，笔者也加推荐洛拉替尼作为一线用药。

三代 ALK-TKI 劳拉替尼跻身国家医保，ALK 靶向药物如何选择？

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